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碱性磷酸酶:慢性肾脏病患者心血管疾病的新靶标

碱性磷酸酶(ALP)既往认为是肾性骨营养不良的生物标志物以及是慢性肾脏病(CKD)患者的死亡率升高的危险因素。近年来,更多的研究将 ALP 作为心血管疾病(CVD)的治疗靶标,那么 ALP 如何影响 CKD 患者的心血管功能呢?瑞典卡罗林斯卡医学院的 Mathias Haarhaus 博士对 ALP 在肾脏与心脏疾病中血管钙化、炎症和内皮功能失调等方面的作用进行了综述,发表于最近一期的 Nature Review Nephrology 杂志上。

CVD 是老年人、CKD 患者和 2 型糖尿病患者过早死亡的主要原因。CVD 的出现可能与这些患者体内的矿物质失衡导致血管钙化相关。这个过程与骨骼矿化相类似。其中,碱性磷酸酶(ALP)的同功异构酶在其中扮演重要作用。

在人体中,ALP 同功异构酶由四个基因编码。其中,除了肠内 ALPs、胎盘 ALPs 和生殖细胞 ALPs 是组织特异性外,其他非组织特异性 ALP(TNALP)可在多种组织中表达,包括骨骼、肝脏和肾脏。TNALP 在骨骼钙化中起关键作用。实验中,TNALP 在血管中过表达能诱导血管钙化、心脏肥厚和过早死亡,与 CKD 和 2 型糖尿病患者中的心血管表型非常类似。肠内 ALP 与肠道粘膜防御有关,肠内和肝内 ALPs 与内源性或病原性刺激导致急性炎症反应相关。

重点

· 循环中的碱性磷酸酶(ALP)是普通人群以及 CKD 患者中全因死亡的独立预测因素。

· 非组织特异性 (TNALP) 是体内存量最多的一类 ALP 同功异构酶,占循环中 ALP 90% 以上;骨骼 ALP (BALP) 与肝脏的 TNALP 的功能差别是由于基因翻译后的糖基化所造成的。

· BALP 促进组织矿化是通过促使钙化抑制因子失活和供给磷酸盐达到的。

· 肝脏的 ALP 和肠内 ALP (IALP) 通过促使循环中的内毒素去磷酸化引发免疫反应。

· 对 ALP 进行修饰是一种新型治疗策略,有望减少血管钙化,改善慢性肾脏病或 2 型糖尿病患者的心血管疾病预后。




图 1 高碱性磷酸酶 (ALP) 水平的病理生理

a 心血管功能紊乱。慢性肾脏病、基因因素以及骨骼疾病导致循环中的碱性磷酸酶(ALP)、组织非特异性 ALP 同功异构酶(TNALP)水平升高。升高的 TNALP 通过血管钙化、内皮功能失调和炎症等机制,导致与死亡率及心血管事件发生率升高。

用于降低 ALP 活性的干预措施包括:直接的 ALP 抑制剂; 抑制 TNALP 表达的表观遗传抑制剂,如布罗莫结构域(bromodomain)和终端基元抑制剂 (BET); 拟钙剂; 和维生素 D 类似物。

b 肠内碱性磷酸酶 (IALP) 或因脓毒血症和急性炎症反应导致 TNALP 升高,能诱导内毒素和核酸解毒、细胞因子失活和减低氧化应激,这将保护肾脏免收炎症损害。类似地,在脓毒血症和心脏外科手术后,全身性给予 IALP、胎盘型 ALP(PALP) 或者嵌合体 IALP/PALP 能有肾脏和抗炎症作用。

血管钙化和炎症均参与高 ALP 与死亡率升高的相关关系。骨骼 ALP(BALP) 主要作用于局部的钙化抑制因子,只在血管钙化严重时循环中的 BALP 才升高。肠内 ALP 和肝脏 ALP 是在启动炎症防御机制时升高。高水平的 ALP 与炎症相关,这就可以解释了为什么在某些情况下,矫正了 CRP 后,ALP 或 BALP 与死亡的相关关系减弱了。研发新型的 TNALP 抑制剂或调节剂用于预防心血管并发症、以及研发全身给药的肠道 IALP 用于治疗急性炎症,将有助于 CKD 或有代谢综合征特征的患者降低死亡率。

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